Mikrovaskuläre Erkrankungen

Leitung: Prof. Dr. med. Stefanie Schreiber

Die sporadische zerebrale Mikroangiopathie ist eine altersabhängige Erkrankung der kleinen Hirngefäße, die durch das Vorliegen vaskulärer Risikofaktoren beschleunigt wird. Die Gefäßveränderungen entwickeln sich bereits in der mittleren Lebensphase - über Dekaden - und zeigen einen stadienhaften Verlauf. Es kommt zu einer Interaktion zwischen dem peripheren und zentralen Immunsystem mit Aktivierung von Zellen der neurovaskulären Einheit, einer Blut-Hirn-Schranken-Störung, Veränderungen der perivaskulären Drainage, dem Umbau der extrazellulären Matrix und Neuroinflammation bis hin Spätstadien aus Blutungen, synaptischer und neuronaler Dysfunktion (Abbildung 1).

Abbildung 1. Kaskade mikrovaskulärer Veränderungen bei zerebraler Mikroangiopathie.

Anhand eigener Arbeiten an verschiedenen Tiermodellen der zerebralen Mikroangiopathie konnten wir zeigen, dass sich mikrovaskuläre und Hirnveränderungen bei der zerebralen Mikroangiopathie kaskadenhaft entwickeln. In Initialstadien kommt es zur Aktivierung der NVU sowie einer BHS-Störung gefolgt von der Aktivierung von Immunzellen. Später folgen der Umbau der EZM sowie Mikroblutungen und Infarkte (aus Henneicke S, Meuth SG, Schreiber S. Cerebral Small Vessel Disease: Advances in Understanding ist Pathophysiology. Fortschr Neurol Psychiatr. 2023 Dec;91(12):494-502. doi: 10.1055/a-2190-8957).

ADAMTS4, engl. a disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin motifs 4 - Protease für EZM Turnover; AQP4, Aquaporin 4 - integrales Membranprotein/Wasserkanalprotein; Bcan, Brevican - Proteoglykan der neuralen EZM; BHS, Blut-Hirn-Schranke; BG, Blutgefäß-Lumen; BM, Basalmembran; C1q, Komplementfaktor C1q; CD, engl. Cluster of Differentiation - immunphänotypischer Oberflächenmerkmale von Zellen; CLD5, Claudin-5 - tight-junction-Protein; EZ, Endothelzelle; EZM, extrazelluläre Matrix; IgG, Immunglobulin G - Marker für BHS-Störung; IL1β, Interleukin-1β - proinflammatorisches Zytokin; MMP, Matrix-Metalloprotease - Kollagenase für Gewebeumbau; NVU, neurovaskuläre Einheit (engl. neurovascular unit); OCLDN, Occludin - tight-junction-Protein; PDGFRβ, engl. platelet derived growth factor receptor β - Perizytenmarker; TIMP3, engl. tissue inhibitor of metalloproteinase 3 - Inhibitor der MPPs; VCAM-1, engl. vascular cell adhesion molecule-1 - Adhäsionsmolekül.

Die Diagnose der Mikroangiopathie erfolgt anhand der "Standards for Reporting Vascular Changes on Neuroimaging 2" (STRIVE-2) in der Magnetresonanztomographie, und die der zerebralen Amyloidangiopathie anhand der neuen Boston-Version-2.0 Kriterien (Abbildung 2).

Abbildung 2. MRT-Bildgebung von Patienten mit zerebraler Mikroangiopathie.

In unseren eigenen klinischen Studien nutzen wir die Bildgebungsmerkmale der STRIVE-2-Kriterien zur Diagnose und Stratifizierung von Patienten mit zerebraler Mikroangiopathie. Hierzu zählen rezente subkortikale Infarkte (A, blau umrandet), periventrikuläre (B, blauer Pfeil oben) und posteriore (B, blauer Pfeil unten) WMH sowie WMH um die Basalganglien (B, blau umrandet). Weiterhin finden sich in der MRT-Bildgebung von Mikroangiopathiepatienten Lakunen (C, blaue Pfeile), perivaskuläre Räume (D, blau umrandet) sowie Mikroblutungen (E, blauer Pfeil) (aus Henneicke S, Meuth SG, Schreiber S. Cerebral Small Vessel Disease: Advances in Understanding ist Pathophysiology. Fortschr Neurol Psychiatr. 2023 Dec;91(12):494-502. doi: 10.1055/a-2190-8957).

DWI, Diffusions-gewichtete MRT-Sequenz; FLAIR, engl. fluid attenuated inversion recovery; MRT, Magnetresonanztomographie; T2, MRT mit T2-Wichtung; T2*, MRT mit T2*-Wichtung, WMH, Hyperintensitäten der weißen Substanz (engl. white matter hyperintensities).

Klinisch kann die Mikroangiopathie asymptomatisch verlaufen oder sich in einem sehr heterogenen Spektrum aus v.a. kognitiven Defiziten, Schlaganfallsymptomen oder epileptischen und nicht-epileptischen Anfällen präsentieren. Wir beraten betroffene Patienten im Hinblick auf notwendige Interventionen und die Einnahme von gerinnungswirksamen Medikamenten, v.a. bei herausfordernden individuellen Konstellationen der Schlaganfallprävention durch Antikoagulantien bei gleichzeitig hohem Hirnblutungsrisiko (siehe auch Universitätsklinik für Neurologie - Überweisung in die Spezialambulanz für zerebrale Mikroangiopathie/zerebrale Amyloidangiopathie).

Bei entzündlichen und aggressiven Verlaufsformen der zerebralen Mikroangiopathie, die ein hohes Risiko für Hirnblutungen bergen, behandeln wir die Patienten stationär zügig mittels immunmodulatorischer Therapien (Abbildung 3).

Abbildung 3. Erfolgreiche immunmodulatorische Behandlung einer Patientin mit zerebraler Mikroangiopathie.

Kasuistik aus unserer Klinik. Patientin mit kortikaler superfizialer Siderose (a, Sterne) sowie Inflammation in Form von Gefäßwandentzündungen (c, rote Pfeilspitzen) und Ödem (e, grün umrandet), die sich nach einer Hochdosistherapie mit Methylprednisolon (MP) erfolgreich zurückgebildet haben (d, f) (aus Schreiber S*, John AC*, Werner CJ, Vielhaber S, Heinze HJ, Speck O, Würfel J, Behme D, Mattern H (*eq.). Counteraction of inflammatory activity in CAA-related subarachnoid hemorrhage. J Neurol. 2023 Feb;270(2):1159-1161. doi: 10.1007/s00415-022-11437-9).

FLAIR, engl. fluid attenuated inversion recovery; T2s, MRT mit T2*-Wichtung.

In dem sich sehr rasch und dynamisch entwickelnden Feld der zerebralen Mikroangiopathie zielt unsere translationale und klinische Forschung auf die Etablierung von neuen Bildgebungs- und anderen Biomarkern, z.B. in Blut und Liquor, ab, die bereits die frühen Krankheitsstadien erfassen können. In grundlagenorientierten Arbeiten am Tiermodell ist es unser Ziel, molekulare Zielstrukturen zu identifizieren, die zu neuen Therapien führen (siehe Universitätsklinik für Neurologie - Mikrovaskuläre Neurologie). Hier sind in naher Zukunft Ansätze zu erwarten, die auf die Stabilisierung der neurovaskulären Einheit, eine Verbesserung der Drainagefunktion und Hämodynamik sowie die Modulation der extrazellulären Matrix abzielen.

Schwerpunktreferenzen (Auswahl)

Referenzen siehe stefanie schreiber - Search Results - PubMed